В 1907 вернулся в Петербург. С 1908 стихи Зенкевича начали появляться в петербургских журналах «Весна», «Современный мир», «Образование», «Заветы» и др. В 1909 произошло его знакомство с Н.Гумилевым, по рекомендации которого его стихи были опубликованы в журнале «Аполлон». В 1911 Зенкевич стал активным участником первого «Цеха поэтов», руководимого Гумилевым, в который входили О.Мандельштам, А.Ахматова и В.Нарбут.

Поэтическая книга Зенкевича Дикая порфира (1912) была одной из первых книг издательского товарищества «Цех поэтов». Вошедшие в эту книгу стихи отвечали творческим принципам акмеизма: поэт обращался к первоначальным стихиям, его взгляд был устремлен на землю, воду, огонь, камни, металлы. Действующими лицами стихов становились также древние и фантастические животные — ящеры и махайродусы. Лирический герой Зенкевича сознавал свое родство не только со стихиями, но и со многими историческими эпохами: в стихах появлялись князья «в стременах раззолоченных» (На Волге), слепцы, напоминающие о судных трубах и архангелах (Слепцы) и др. Вместе с тем поэт описывал реальные места и события — родные волжские берега, родительский дом.

Дикая порфира была высоко оценена критикой, в периодической печати в течение года появилось более 20 рецензий и отзывов. Вас. Гиппиус считал, что в книге Зенкевича «значительно и ново прежде всего его ощущение мира, проникновение в то, что Баратынский называл «дикой порфирой» природы, а Вл. Соловьев — «грубою корою вещества». По мнению рецензента, стих Зенкевича «насыщен и груб, часто намеренно груб, но именно потому он иногда достигает большой изобразительности». С.Городецкий написал о том, что поэзия Зенкевича проникнута пытливым духом современной науки. На книгу откликнулись В.Брюсов, Вяч. Иванов, который счел ее «доказательством возможностей крупного дарования», и др. видные писатели. Дикая порфира оказала влияние на творчество многих поэтов — И.Сельвинского, Э.Багрицкого, Н.Тихонова, Г.Оболдуева и др.

В 1914 Зенкевич окончил юридический факультет Петербургского университета. Октябрьскую революцию встретил в Петрограде, но вскоре уехал в Саратов, где начал работать в отделе искусств газеты «Саратовские известия». Вскоре вышел его второй сборник Четырнадцать стихотворений (1918). В Саратове познакомился с религиозным философом и историком Г.Федотовым, оказавшим большое влияние на мировоззрение и творчество поэта.

В 1919 Зенкевич был призван в Красную Армию и до 1922 служил секретарем полкового суда, секретарем-протоколистом трибунала при штабе Кавказского фронта, лектором пехотно-пулеметных курсов. Продолжал писать стихи и в 1921 издал новый сборник Пашня танков, в котором отразились его военные впечатления. Сборники Лирика и Порфибагр были подготовлены к печати, но не изданы. В стихах начала 1920-х годов Зенкевич не торопился откликаться на веяния революционного времени; по мнению критиков, эти стихи являлись органическим продолжением Дикой порфиры с ее физиологизмом и фламандской живописностью.

В 1921 Зенкевич ненадолго приехал в Москву и Петроград, встретился с А.Ахматовой, М.Лозинским, Ф.Сологубом. Тогда у него родился замысел беллетристических мемуаров Мужицкий сфинкс (1921–1928, опубл. в 1991). Живя в Саратове до 1923, Зенкевич являлся заведующим отделением РОСТА и активно участвовал в литературной жизни: выступал с докладами о творчестве А.Блока, В.Хлебникова и др. поэтов, преподавал в «Литературной мастерской». В эти годы он написал множество стихов и драму Альтиметр, которую называл «трагорельеф в прозостихе».

В 1923 Зенкевич переехал в Москву и начал работать секретарем журнала «Работник просвещения». Его первая переводная работа (стихи В.Гюго) была опубликована в 1923. В 1925–1935 Зенкевич работал редактором отдела иностранной литературы в издательстве «Земля и фабрика» и в Гослитиздате. В 1934–1936 заведовал отделом поэзии в журнале «Новый мир». Переводил с французского, немецкого, английского и писал стихи. В 1920–1930-е годы вышли его сборники Под пароходным носом (1926), Поздний пролет (1928), Машинная страда (1931) и др. В конце 1930-х Зенкевич написал большую поэму Торжество авиации, которая не была опубликована. Биографическая книга Зенкевича о братьях Райт была издана в серии «Жизнь замечательных людей». В эти годы Зенкевич много ездил по стране — побывал в Ленинграде, Харькове, Ташкенте, Мурманске и др.

В 1939 Зенкевич издал в соавторстве с И.А.Кашкиным антологию Поэты Америки, определившую основное направление его переводческой деятельности: переводы современной и классической американской поэзии. Результатом стали книги Из американских поэтов (1946), Поэты ХХ века. Стихи зарубежных поэтов в переводах М. Зенкевича (1965), Американские поэты в переводах М. Зенкевича (1969), а также Мера за меру и Юлий Цезарь Шекспира и др.

В годы Отечественной войны Зенкевич по состоянию здоровья не был призван в армию. Часто выезжал на фронт с чтением своих стихов, выступал по радио, готовил сборники переводной антифашистской поэзии. В годы войны написал поэму От Сталинграда до Танненберга (1943, не опубл.).

После войны Зенкевич продолжал заниматься переводами, писал стихи и руководил литобъединением при клубе МГУ. В 1960 состоялась знаменательная для него поездка в США, во время которой Зенкевич познакомился с Р.Фростом, М.Голдом и другими американскими писателями. В 1960-е годы посетил Великобританию, Венгрию, Югославию. В Болгарии ему был вручен орден Кирилла и Мефодия 1-й степени за просветительскую деятельность. В 1964 вместе с Л.Чертковым и С.Шкловской Зенкевич подготовил книгу избранных стихов В.Нарбута, которая была издана в 1983 в Париже.

Несмотря на то, что Зенкевич был признанным мастером художественного перевода, публикация его стихов была затруднена близостью к акмеистам, считавшимся у официальных властей «персонами нон-грата». О своем вынужденном молчании Зенкевич написал в стихотворении Будь стоиком (1963): «Но если ты стремишься к высшей цели, / Чтоб в бренном теле дух твой не ослаб, / Будь стоиком, как цезарь Марк Аврелий, / Как Эпиктет, мудрец и римский раб».

Первая после долгого перерыва книга стихов Зенкевича Сквозь грозы лет вышла в 1962. Незадолго до смерти поэта вышла его книга Избранное (1973).